Fats Domino’s carrière begon in 1949 met The Fat Man, een van de eerste rock-‘n-rollplaten en de reden voor zijn bijnaam. Dit nummer en de hits die daarna volgden schreef hij samen met Dave Bartholomew, een bandleider en producent van verschillende rhythm-and-blues artiesten uit New Orleans. De nummers werden tijdens de jaren 50 alle opgenomen in de studio van Cosimo Matassa in New Orleans en uitgebracht op het Imperial-label. Er werden meer dan een miljoen exemplaren verkocht van The Fat Man.
Na een aantal kleine hits brak Fats Domino in 1955 definitief door bij het grote publiek met Ain’t That a Shame, dat in de Verenigde Staten de top tien haalde. Vervolgens maakte Domino 35 nummers die de Nederlandse Top 40 haalden, waaronder Whole Lotta Loving, BlueMonday en Blueberry Hill.
Ook speelde Fats Domino in de films Shake, Rattle & Rock! en The Girl Can’t Help It.
Gedurende de jaren 70 was Fats Domino nog steeds actief, maar niet meer zo succesvol als in de jaren 50 en 60. In 1980 trad hij voor het eerst op bij het North Sea Jazz Festival.
Nadat in 2005 de orkaan Katrina over zijn geboorteplaats was getrokken, werd Fats Domino korte tijd vermist, totdat zijn dochter hem herkende op foto’s van geëvacueerden. Hij raakte bij deze natuurramp wel zijn gouden platen kwijt. Van de platenmaatschappij kreeg hij hiervoor reproducties terug.
Domino trad voor het laatst op op 19 mei 2006 in Tipitina’s, een jazz– en bluesclub in New Orleans. Dit optreden werd opgenomen voor de in 2008 verschenen documentaire Walking Backto New Orleans.